თუ კვატროცენტოს ახასიათებდა მხატვრული ცენტრების სიმრავლე, რომლის სათავეში ფლორენციული "დიდი სახელოსნო" იდგა, შემდეგ საუკუნეში რომი გახდა მთავარი ცენტრი. ამავე დროს, ვითარდება ხელოვნების კიდევ ერთი ცენტრი, რომელიც მომავალში ძალიან გავლენიანი გახდება: ვენეცია.
Cinquecento– ს პირველი ოცი წლის განმავლობაში, ფლორენცია კვლავ ხელოვნების დედაქალაქი იყო. იქ მუშაობდა რაფაელი, რომელიც ლეონარდოს, მიქელანჯელოსა და ფრა ბარტოლომეოს ნამუშევრების შესასწავლად, ანატომიის დახვეწის, მსუბუქი და სენტიმენტალური გამოხატვის ტექნიკის გასაგებად მოვიდა. ფლორენციაში ყოფნის დროს მან დახატა უამრავი მადონა, მათ შორის ლამაზი სინაზით სავსე მშვენიერი მებაღე. რომში პაპმა იულიუს II- მ მოიწვია 1508 წელს, მან მიიღო ბრძანება ვატიკანის სასახლის პირადი პაპის ოთახების (სტროფების) მოხატვის შესახებ, რაც მისი ინტენსიური მუშაობის დასაწყისი იყო წმინდა საყდრის სამსახურში.
გარდა ამ ნამუშევრებისა, რომელთა შესრულებისთვის ის ქმნის საკუთარ საამქროს, მხატვარი ეწევა მოლბერტ ფერწერას, კერძოდ, ის წერს წმინდა მიქაელს, ლორენცო მედიჩის დაკვეთით, საჩუქრად ფრენსის I- სთვის. დღეს ეს ნახატია ლუვრის კრებულის, ისევე როგორც კიდევ ერთი - პატარა - წმინდა მიქაელი და წმინდა გიორგი, სავარაუდოდ დაწერილი მონტეფელტრეს ჰერცოგისთვის.
გარდა ამისა, რაფაელის ფუნჯები ეკუთვნის რამდენიმე საოცრად ნამდვილ პორტრეტს, მაგალითად, ბალდასარე კასტილიონის პორტრეტს. სამი საუკუნის განმავლობაში რაფაელის შემოქმედება ძალიან პოპულარული იყო, მათ შორის საფრანგეთში. ლეგენდის შექმნას მის სახელზე ნაწილობრივ ხელი შეუწყო ოსტატის მოულოდნელმა გარდაცვალებამ ოცდაჩვიდმეტი წლის ასაკში.
